Hij werd op 22-11-498 de opvolger van Anastasius II en daarmee erfgenaam van alle problemen rond het Acaciaanse schisma. Een pro-Byzantijnse minderheid koos op het zelfde moment de aartspriester Laurentius, maar Theodorik, de koning der Ostrogoten, besliste voor Symmachus. De synode van Rome (499) vervaardigde het eerste decreet over de pauskeuze uit, dat zelfs door de tegenpaus ondertekend werd. Dit decreet wilde schisma’s binnen de Kerk vermijden.

Begin 6e eeuw dook Laurentius weer in rome op en bleef er vier jaar lang met steun van Theodorik. Pas toen deze in conflict kwam met Constantinopel, liet hij Laurentius vallen en rehabiliteerde hij Symmachus (506). Hij voerde in dat in de mis op zondag en op de feesten van martelaren het ‘Gloria’ gezongen werd. De mozaïek-afbeelding van deze paus bevindt zich in Sant’ Agnese fuori le mura. Feestdag 19 juli.