Hij begon zijn journalistieke carriëre in 1927 bij het persbureau United Press. In 1949 vertrok hij voor de New Vork Times als correspondent naar Moskou. Na zijn terugkeer naar New York schreef hij een serie spraakmakende artikelen over vuilnis in New York, jeugdbendes en criminaliteit onder jongeren. Salisbury werd in de jaren vijftig bekend om zijn reportages uit de Sovjet-Unie waarvoor hij in 1955 de Pulltzer Prlze ontving. Behalve in de Sovjet-Unie reisde Salisbury ook in China. Hij schreef meer dan 25 boeken, waarvan een aantal over zijn verblijf in beide landen. Het bekendst werden The 900 Days: The Siege of Leningrad en The Long March: The Untold Story.

In zijn memoires, uitgegeven in 1988 onder de titel A Time of Change schreef Salisbury dat hij bewondering had voor journalisten die onrecht aan het licht brachten. Zelf bracht hij tijdens de oorlog in Vietnam president Lyndon B. Johnson in verlegenheid door een bezoek aan de Noordvietnamese hoofdstad Hanoi. In december 1966 en januari 1967 schreef hij in de New York Times dat de Verenigde Staten niet-militaire doelen in Vietnam bombardeerden, ondanks ontkenningen van de regering. In 1971 nam hij, samen met een paar andere redacteuren, de beslissing om de zogenoemde Pentagon Papers te publiceren, waarin gedetailleerde informatie stond over de bemoeienissen van de VS in Vietnam. Een verzoek van de toenmalige president, Nixon, om publikatie te verbieden werd door het Hooggerechtshof afgewezen. Daarna was hij tot zijn pensionering in 1973 verantwoordelijk voor de opiniepagina van de krant. Hij overleed op 84-jarige leeftijd.