Zij groeide als bankiersdochter op in New York. In 1950 vestigde ze zich weer in Europa en maakte in 1956 haar eerste reliëfs. Vanaf 1960 leefde en werkte met haar man de Zwitserse beeldhouwer Jean Tinguely (1925-1991) en maker van 'machinebeelden''. Omstreeks 1960 nam haar zgn. schietperiode een aanvang: verf werd verborgen onder de oppervlakte van gipsen reliëfs; als daar met een geweer op geschoten werd, droop de verf naar beneden met als resultaat een door toeval bepaald werk.

In 1961 richtte ze in Sandbergs Stedelijk Museum een schiettent in waar bezoekers op zakjes verf konden mikken die dan op een portret of andersoortig kunstwerk uiteenspatten. Zij begon nu ook reliëfs en sculpturen te maken waarin speelgoed, kruisbeelden, bloemen enz. zijn verwerkt. later vleide ze in Stockholm haar ‘Hon’ neer, een 23 meter lange en 10 meter brede vrouwenfiguur, waar bezoekers via de vagina rustig in en uit kondenwandelen. Dat getuigde in in die tijd van lef: de vrouw kon dan wel dankzij de kersverse pil baas in eigen buik worden, maar het ging toch wel ver om erotiek en seksualiteit zonder een zweem van esthetiek en romantiek plompverloren als een realistische en grootschalige buikhol te aan de orde te stellen.

Van 1965 af maakte zij zgn. nana's: poppen in bonte kleuren, uit verschillende materialen en vaak in kolossaal formaat. De Nana (meid of griet in het Frans) van Niki, bedoeld als feministisch symbool, werd haar handelsmerk. En ze maakte haar figuren zo flamboyant mogelijk groot, kleurrijk, glinsterend. Nana's werden ook als opblaasbare multipels geproduceerd. In 1966 vervaardigde zij samen met Tinguely en Ultvedt de 27 m hoge reuzen-nana Mon (na succesvolle expositie, in Stockholm, vernietigd).

Zo'n reuzen- holle nana, dertig meter en hoogzwanger, moest in 2001 het boegbeeld vormen van Asklepion, het interaktieve science center in het Rotterdamse stadscentrum. Twee gemeentelijke projectmanagers, in dienst bij de particuliere stichting Asklepion, hadden Niki de Saint Phalle voor het ontwerpen van de sculptuur benaderd. De gestalte, gecomponeerd in duizenden fragmenten van bont gekleurd spiegelglas, zou de zijkant van het Imax-pand, vlakbij de Erasmusbrug, markeren. In het Imax-gebouw, een grootschermbioscoop, zou na gemeentelijke goedkeuring van de bouwplannen het Asklepion worden ondergebracht, een themapark over gezondheid. De vier verdiepingen van het gebouw, dat nu nog twee etages telt, zouden in de kolossale vrouwensculptuur uitmonden. In haar hoofd, hart, buik en benen zou de bezoeker een video of computerspel aangeboden krijgen dat op de desbetreffende lichaamsfuncties betrekking had. De Rotterdamse Nana, waarvoor ruim twee miljoen gulden was gereserveerd, behoefde een kern van beton en staal. Het driedimensionale mozaiek van spiegelglas in een overwegend hemelsblauwe kleur, maar ook in rood, geel en zwart, moest aan de kille Leuvehaven, waar ook het Scheepvaartmuseum en zijn naburige dependance, het buitenmuseum, zijn gevestigd, een spectaculaire blikvanger worden. Na veel bureaucratisch gehannes blies de gemeente dit project af.

In de jaren tussen Stockholm en Rotterdam realiseerde Niki de Saint Phalle, ondanks haar longaandoening, wereldwijd vele beelden en beeldengroepen: van een engel op het station in München tot een Ark van Noach in Israel. Zo frivool als Nana, zo grimmig waren sommige fabelfiguren die ze in haar 'piece de résistance', de Giardini dei Tarocchi, haar Italiaanse tarottuin liet optrekken. Een project dat ze samen met haar man had opgezet. Niki de Saint Phalle zal de geschiedenis ingaan als een van de vrolijkste beeldhouwers van de 20ste eeuw. Ze bestemde haar werk voor de massa, het moest letterlijk en figuurlijk zo toegankelijk mogelijk zijn. Of het nu de fontein is naast het Centre Beaubourg in Parijs, de kinderspeeltuin in Jeruzalem, het beeldenpark dat ze zelf in het Toscaanse Pescia Fiorentina heeft opgericht of haar wereldwijd loslopende Nana’s. De Saint Phalle wist een onbezonnenheid tentoon te spreiden die zich eerder laat paren aan kinderlijke onbevangenheid en blijheid dan aan de sculpturale vernieuwingsdrang. De Saint Phalle behoort tot die klasse van zonderlinge kunstenaars die een eigen, beperkte beeldtaal uitbouwden tot een house style. Zij maakt voorts screenprints, ontwierp balletkostuums en decors en schreef met R. von Diez het theaterstuk, Vive-moi (1968). Onlangs schonk ze Nice nog 170 van haar schilderijen en beelden.

Nana 172x120 cm, 1965. collectie Galerie Beaubourg