Op zesjarige leeftijd debuteerde hij bij de Grand 0l' Opry en niet lang daarna zong hij op de knie van de legendarische countryzanger Hank Williams een liedje. In de wilde jaren zestig speelde hij garagerock en scoorde hits als She' s about a mover en Mendocino met het door hem opgerichtte “Sir Douglas Quintet”. Dat werd in Texas beschouwd als een hippe beatgroep maar werd wel degelijk beïnvloed door traditionele Mexicaanse conjunto-orkesten. Hij was een vriend van Bob Dylan, die het countrynummer Wallflower exclusief aan hem afstond voor de elpee klassieker Doug Sahm And Band uit 1973. Hij hield van blues, jazz en Tex-Mex, de muziek uit het Mexicaans/Texaanse grensgebied die hij al dertig jaar lang onder de aandacht van het internationale poppubliek bracht.

Sinds 1989 vormde hij met Flaco Jimenez, Freddy Fender en Augie Meyers de tex-mexgroep TexasTonado. In juni 1994 was hij in Amsterdam om de cd Day Dreaming At Midnight van zijn heropgerichte Sir Douglas Quintet toe te lichten. In Nederland en België was hij vooral populair met zijn combinatie van zuidelijke stijlen als blues, tex mexen cajun. Hij was een virtuoos op de steelgitaar maar speelde ook uitstekend viool, mandoline en gitaar. Ook speelde hij veel als gastmuzikant, bij onder anderen Bob Dylan en Hank Williams. Hij hield van lange autoritten en stapte vaak zomaar in de auto om achter het stuur tot rust te komen. Onderweg genoot hij van het landschap. Doug Sahm, overleed op 58-jarige leeftijd in een motel in Taos, aan een hartstilstand.