Hij was een vriend van Pius VII en Consalvi. In 1816 werd hij bisschop van Cesena en kardinaal. In het conclaaf van 1823 was hij de voornaamste tegenkandidaat van de toen gekozen Leo XII. Na diens reactionaire pontificaat werd Castiglioni, ondanks zijn zwakke gezondheid, in maart 1829 tot paus gekozen. Zijn korte pontificaat werd gekenmerkt door een gematigd progressief beleid.