Hij was een neef van Pius II, die hem in 1460 benoemde tot aartsbisschop van Siena en tot kardinaal. Hij was een vriend van humanisten en kunstenaars, onomkoopbaar en van onbesproken gedrag. Als waardigste persoonlijkheid onder de kardinalen, werd hij op 22-9-1503 tot opvolger van Alexander VI gekozen. Bij zijn verkiezing was hij al ernstig ziek en nog geen maand later stierf hij, tot grote spijt van alle hervormingsgezinden.