Hij behoorde niet tot het bekende Medici-geslacht. Hij was jurist en vervulde onder Paulus III diverse pauselijke opdrachten. In 1559 werd hij tot opvolger gekozen van de strenge hervormer Paulus IV, wiens maatregelen hij voor een deel ongedaan maakte. Zijn belangrijkste daad is geweest de benoeming van kardinaal G. Morone tot pauselijk legaat in Trente, waardoor bet concilie kon worden heropend en tot een goed einde gebracht (1562-1563). Voortdurend daartoe aangezet door zijn neef Carlo Borromeo heeft Pius serieus werk gemaakt van de doorvoering van de besluiten van Trente.