Hij was reeds betrokken bij het hoofdprobleem van het pausschap der 6e eeuw: de verhouding met Costantinopel, in het bijzonder met keizer Justianus I (527-565). Toen deze in 547 paus Vigilius gevankelijk naar Constantinopel liet voeren, leidde Pelagius de kerk van Rome van 547 tot 551. In 551 verdedigde hij in Constantinopel de drie Kapittels (Driekapittelstrijd). Toen het Tweede Concilie van Constantinopel ze toch veroordeelde (553) en Vigilius onder zware druk van de keizer toegegeven had (554), capituleerde tenslotte ook Pelagius (555); Justinianus gaf toen bevel hem paus te maken. Onder keizerlijke bescherming keerde hij terug naar Rome, waar hij pas in 556 twee bisschoppen en één priester bereid vond hem te consacreren in Milaan en in Aquilcia braken schisma's uit. In Rome zelf werd hij tenslotte geaccepteerd.