Hij werd in  1900  onderminister van Arbeid (tot 1908) en was van 1909 tot 1911 minister van Arbeid. Na de dood van Sir Wilfred laurier werd hij de leider van de  Liberale Partij en in 1921 minister-president, welke functie hij met een onderbreking van 1930 tot 1935, bleef vervullen tot 1948.

Mackenzie King was een der belangrijkste geallieerde leiders tijdens de Tweede Wereldoorlog. Op  binnenlands gebied was zijn grote doel de verzoening van de Frans en de Engels sprekenden. Binnen het verband van het Gemenebest wilde hij trouw blijven aan Engeland, maar toch de praktische onafhankelijkheid van Canada bewerken, hetgeen hem volledig gelukte.